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一文带你梳理“Danon三联征”
撰文 | 暗生崎乐
18岁男孩，因“活动后胸闷6月”入院，超声心动图示左心室肥厚，全心扩大。在随后的家族史中发现，其母、外祖母均因心脏病早逝。
究竟是什么原因？下面跟着我们一起探寻这则病例中的蛛丝马迹吧！
初露端倪
现病史：男性患者，18岁，主因“活动后胸闷6月”于2015年12月23日入院。
既往史：既往有视力障碍病史，小学时被诊断为高度近视，通过眼镜进行了部分矫正。幼儿园时即出现智力低下、学习和表达困难，入院时他的智力水平只相当于小学毕业水平。
家族史：患者母亲（II-2）在24岁时被诊断出患有心脏病，并在2年后突然去世。他的外祖母（I-2）在30岁时死于心脏病。
图1 家族谱系。III-1是先证者。黑色符号表示受影响的受试者，白色符号表示未受影响的受试者。斜线符号表示已故成员（II-2：母亲；I-2：外祖母）。
查体：四肢近端和背部肌肉萎缩。
实验室检查：
天冬氨酸氨基转移酶（AST）289U/L（正常范围，15-40U/L）；肌酸激酶（CK）732U/L（38-174U/L）；（CK-MB）23U/L（0-23U/L）。
影像学检查：
超声心动图显示左心室肥厚，全心扩大，室壁运动弥漫性减弱：室间隔舒张厚度（IVSTd）15mm；左心房直径（LAD）46.5mm；左心室舒张末期直径（LVEDD）62mm；左心室射血分数（LVEF）24%。
图2 心电图示窦性心律、房性早搏、预激综合征。
图3 A胸片提示双侧心脏扩大。B、C经胸超声心动图显示对称性肥大，所有四个心腔均扩张，以及心包积液可见。
有案可稽
患者幼年发病，病变累及多系统，心脏受累表现为心室肥厚，心电图表现为预激综合征。
患者母亲与外祖母都因心脏病早亡，高度提示遗传病可能性。
看看该患儿的其他症状：
1.骨骼肌受累：近端肌肉萎缩、肌酸激酶升高；
2.认知能力受累：智力低下；
3.眼部受累：高度近视。
肥厚型心肌病一般无多系统病变，X-连锁过量自噬遗传性肌病累及肌肉，但不出现心脏病和智力低下等，故排除。
庞贝病可累及多器官，Danon病也可出现以上多系统表现，肌肉活检可提供线索。
为进一步探究，遂行股骨外侧肌活检，病理结果如图3示。
图4 HE染色显示肌纤维内有小空泡，含有嗜碱性颗粒（a，×400）；NADH-TR（b，×400）和COX染色（c，×400）显示一些肌纤维中有胞浆内空泡；PAS染色（d，×400）显示肌纤维泡内糖原颗粒异常沉积；免疫组化仅显示少数胞浆内空泡表达LAMP2蛋白（e，×400），肌纤维膜和空泡中肌营养不良蛋白高表达（f，×400）；电子显微镜显示许多糖原颗粒沉积在细胞质中（g，h）
三榜定案
庞贝病和Danon病均为糖原异常蓄积所致。为证实Danon病，从先证者的外周血中提取了基因组DNA，通过测序发现一种新的移码突变——LAMP 2外显子8中的半合子突变（c.1052delG）。
在患者的父亲、叔叔（II-3）和表弟（III-2）中并没有发现同样的突变（心电图和超声心动图也正常）。
因为Danon病是X连锁显性遗传，当母亲正常，父亲为Danon病患者时，会将这种疾病遗传给所有的女儿，但儿子不会受到影响。当父亲正常，而母亲为Danon病患者时，子女患病的可能性相同。因此，从原则上看女性患者应多于男性，但由于女性的疾病受累程度往往较轻，大多数患者并未确诊。
本例中的男性患者表现出严重的心肌病、骨骼肌病和智力低下、视力障碍等多器官受累，患者母亲在24岁时被诊断出患有心脏病，并在2年后突然去世。外祖母在30岁时死于心脏病，而父、叔、表弟为正常表型。但由于其母亲与外祖母均已逝世，我们推测其致病基因来自于母亲，并表现出连续传递的现象。
图5 LAMP2第8外显子DNA序列分析检测到1052delG。先证者（III-1）的DNA序列显示半合子缺失。
预后
出院后2个月，先证者因和心源性休克再次入院。不幸的是，他的家人放弃了侵入性治疗，先证者在第二次入院后24小时内死亡。
总结讨论
▌哪些症状具有明显提示？
Danon病于1981年首次描述，是一种多系统受累的X连锁显性遗传病。该病的典型临床三联征是肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力低下，同时也会导致视网膜疾病、肝病和肺部疾病、胃肠道受累等。
女性患者通常在青春期或成年开始只表现心脏症状，进展速度较男性慢。对于心脏受累，在男性中，心脏症状通常始于婴儿期/儿童期或青春期，既往报道中最小的患者为3个月大的男童，听诊的心脏杂音提供了诊断线索。
大多数Danon病的首发症状通常为心脏杂音、胸闷胸痛、心悸或易疲劳。所有患者在无症状阶段都有异常的心电图表现，其中最常见的是预激综合征，这将为Danon病提供强有力的线索。其他心电图异常包括完全性房室传导阻滞、室上性心动过速、δ波和高心前区电压等。
超声心动图可表现为向心性左室肥厚，96%的患者出现肥厚型心肌病，最终发展成心力衰竭导致死亡。5%-33%的患者行心脏移植，可能出现异体移植排斥或严重的肌肉无力，但总的来说延长了生存时间。
男性患者中80%-100%患有骨骼肌病。通常是轻度的，累及近端肌肉。主要表现为疲劳、肌痛，少数患者失去行走能力。血生化（选取肌酸激酶水平比正常值高3-35倍）和肌电图可提供骨骼肌损害参考，但肌电图有时与肌强直难以区别导致误诊。行骨骼肌活检可发现自噬空泡形成，特殊染色可见糖原颗粒异常沉积。
在神经和认知方面，70%-100%的男性患者存在轻度至中度缺陷，而严重的智力低下很少见，包括言语延迟、注意力缺陷和行为异常，也可表现为自闭症、抑郁症等。
遗传学问题
因为溶酶体蛋白降解是自噬过程的最后一步，其中位于染色体Xq24上的LAMP2在介导自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体中起关键作用，LAMP2基因的致病缺陷导致细胞自噬受阻，糖原颗粒和含有自噬物质的胞浆内空泡的积累。LAMP2基因检测是目前Danon病诊断的金标准。
为什么女性患者往往只表现为心脏症状，而很少累及骨骼肌等其他系统呢？
这可能与女性细胞中X染色体失活模式（XCI）的程度有关。当发生随机XCI时，核结构域的重叠可以挽救骨骼肌纤维中的LAMP2表达，但不能挽救心肌细胞（没有再生能力）中的LAMP2表达。
治疗现状
目前，Danon病的治疗干预仅限于通过ICD植入和心脏移植来预防猝死和心衰，目前已有临床试验正在评估，使用含有人类LAMP2b亚型转基因（RP-A501）的重组腺相关病毒进行基因治疗的安全性和毒性。自噬相关疾病的潜在药物，包括自噬激活剂（雷帕霉素、海藻糖酶、氟西汀）和抑制剂（氯喹、放线菌酮）或许将来也可用于设计新的干预策略。
随着下一代测序技术（NGS）的发展，Danon病的发病率呈上升趋势。Danon病在症状早期经常被误诊为肥厚型心肌病，导致治疗不当和疾病进一步恶化。家族史、临床表现、心肌/骨骼肌活检和基因测序（LAMP2）可为Danon病的诊断提供依据。既往研究表明多数患者寿命不超过30岁，心脏移植或许能改善Danon病患者的生存时间。
参考文献：
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本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑：叶子
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